教えて先生！大量出血と止血

大量出血においてフィブリノゲン（Fib）は止血の重要なカギを握っています。
主な理由を以下に挙げます。

1. 1

   凝固反応は増幅系であり、最終段階基質のフィブリノゲンは、
   凝固因子の中でも最も多く必要（基準値の約60%）となるため、
   止血可能限界が最も早く下回ります^1）。

2. 2

   線溶亢進時にはプラスミンが増加し、フィブリン血栓だけでなく、
   フィブリノゲンも分解します。

3. 3

   フィブリノゲンは、血小板が機能（凝集・粘着）するための
   必須タンパクです。
   血小板が十分あってもFibが不足している状態では止血不全となります。

中央検査室で測定する場合には、通常、検体採取後から結果報告まで
20～40分を要します。

大量出血時には毎分50～100mLほどの出血があると推測され、
20分後には1,000～2,000mLもの出血量増加をきたす可能性があります。
即ち、20分後に結果を得た時には、
その時点での真の値と乖離している可能性があります。

現場でPOCTでフィブリノゲン値を測定できれば、
リアルタイムの結果に基づき、血液製剤および投与量を決定できるため、
止血治療をただちに開始することが可能になります。

女性の非妊娠時のフィブリノゲン基準値は250～300mg/dLですが、
妊娠週数と共に上昇し、妊娠後期（28〜42週）には
345〜668mg/dLに達するとの報告があります^1）。
よって分娩時に大量出血が認められフィブリノゲン値が
200mg/dLを切るようであれば、明らかに低フィブリノゲン血症が
進行していると考え、産科危機的出血の可能性を考慮すべきでしょう。
尚、欧米では250mg/dLでも異常値と判断すべきとの議論があるようです。

母体搬送となる場合、元施設で血中フィブリノゲン値を測定しお伝えいただく事で、搬送先の病院では治療戦略についてより詳細に検討することができます。
血液製剤が不足するような場合には血液センターから取り寄せる必要がある為、血中フィブリノゲン値を早い段階で知っておくことは非常に重要です。

フィブリノゲン製剤の適正使用基準に関しては、製剤の乱用を防ぐため、患者さんの血中フィブリノゲン値が低値（150mg/dL 未満）であることを確認する必要があります。
しかし、「例外的に、持続する危機的出血で患者さんの生命に危険を及ぼすと判断される場合には、検査結果を待たずにフィブリノゲン製剤の投与を行うことが許容される。」とあります。
そのため、危機的状況においては医師の判断で到着時からフィブリノゲン製剤を投与することも検討されます。
ただし、その場合には 投与後の血中フィブリノゲン値の確認が重要となります。

現在順天堂大学浦安病院では、産後出血で搬送元となる一次施設に対して、可能な限り子宮止血バルーンを入れることをお願いしています。
バルーンタンポナーデは、1次施設で対応可能な簡易的且つ効果的な止血法なので、救急車を待っている間に子宮バルーン留置を実施することも可能です。

搬送時の出血量を抑えるだけでその後の治療予後が良くなるとのデータもあるため、なるべく子宮止血バルーン等で止血治療を行いながら搬送することが良いでしょう。高次施設に到着時に出血がすでに止まっていたとしても全く問題ありません。
また、救急領域では大量出血の搬送中に血漿と細胞外液を投与群での比較研究が実施されており、血漿投与群のほうが救命率は高かったとのエビデンスが出されてきています^１）。
産科危機的出血においても同様の有効性があると思います。今後さらなる治療戦略の発展が期待されます。

分娩後に異常出血(単胎経腟分娩で800mL以上、帝王切開で1500mL以上)が発生した際には、すぐに血算と凝固検査を行ってください。

血算はヘモグロビン濃度(Hb)と血小板数(Plt)を、凝固検査はフィブリノゲン値(Fib)を優先的に評価します。
各データで貧血や止血機能異常を把握すると同時に、HbとFibの比：「H/F ratio¹⁾」 (=Hb÷Fib×1000)を算出します。
H/F ratio≧100と高い場合は、出血量に見合わずFibが著明に低下する消費性凝固障害を反映し、以降の大量出血リスクがとても高いです^1,2)。

多項目の凝固検査が可能な施設では、プロトロンビン時間(PT、PT-INR)とFDP、Dダイマー(少なくともどちらか一方)も含めて評価します。

羊水塞栓症や常位胎盤早期剥離は消費性凝固障害をきたす産科疾患です。発症初期は、出血量は通常0〜1500mL程度とそれほど多くなく、血圧・脈拍、Hb、Pltは比較的保たれていますが、Fibは著明に低下、FDPやDダイマーは著明に上昇します。
分娩後の異常出血例でH/F ratioが上昇している場合は、これらの疾患を想定し、輸血などの治療、高次施設への搬送を考慮するとよいでしょう。

表　分娩後の異常出血を引き起こす産科疾患と検査値変化

FDPやDダイマーはフィブリン血栓およびフィブリノゲンの
分解産物なので、産科出血では血栓溶解の亢進度を表す指標となります。
すなわち線溶亢進に対する線溶抑制治療の目安となります。

ただし、発症初期より抗線溶剤トラネキサム酸は投与されているはずであり、
FFP輸血で線溶阻害因子α2-プラスミン・インヒビターも補充されるため、
必ずしもFDPやDダイマーをPOCTで把握する必要はありません。

フィブリノゲン補充を十分に行いながら検査結果を待ち、線溶亢進の程度を
評価すれば大丈夫でしょう。

Dダイマーに比してFDPが高度に上昇している場合には、
羊水塞栓症や常位胎盤早期剝離が疑われますので、
病因・病態の診断には有用と考えられます。

分娩時の大量出血が予想される症例では、事前に準備をしておくべきと考えています。
具体的な症例としては、前置胎盤・低置胎盤・多胎妊娠・子宮筋腫合併妊娠などです。
帝王切開後に帰室し子宮出血があった場合、ベッド上では経腟でのバルーン挿入が難しいことがあります。
そのため、分娩時の大量出血が想定される帝王切開では、術中に経腹的に子宮止血バルーンの挿入を行っておくことが有効であると考えられます。

心臓血管外科手術では人工心肺（CPB）離脱後に凝固障害に陥ることが多く、新鮮凍結血漿の全使用量の約30％は心臓血管外科で使用されています^1）。

CPB中はCPB回路充填液や心筋保護液などによって血液が希釈され、さらにヘパリンによる抗凝固でも凝固因子の活性化を完全には阻害できないため凝固因子の消費が生じます。その結果、CPB離脱時は凝固因子や血小板が低下し止血困難となります。凝固因子の中でも血液希釈や消費によって最も早期に止血限界閾値まで低下するのはフィブリノゲンであり^2）、CPB離脱時のフィブリノゲン濃度とその後の赤血球製剤大量投与の関連を調べた研究では、フィブリノゲン濃度が150mg/dL以下の場合は​大量輸血率が高くなることが示されています^3）。また、その閾値以下ではクリオプレシピテートの投与率も上昇しており、CPB離脱時のフィブリノゲン濃度が低いと止血に難渋し赤血球製剤とともにフィブリノゲン補充が必要となります。

したがって、CPB離脱時は、迅速にフィブリノゲン濃度を評価し治療を開始する必要があります。ただし、凝固障害が進行した症例では、フィブリノゲン以外の凝固因子や血小板の低下も止血困難に影響しているので、全血球計算（CBC）や血液粘弾性検査なども組み合わせて凝固異常の診断を進めるべきです（下表）。

中央検査室での血漿フィブリノゲン濃度測定には、Clauss法が利用されている施設が多く、検査結果取得までには30分以上、場合によっては45分以上要することもあります。刻一刻と凝固状態が変化する大量出血時や心臓外科手術などの急迫な状況において、より迅速にフィブリノゲン濃度の結果を得る事は、止血管理において非常に重要な側面を持ちます。

人工心肺を使用した低体温循環停止を伴う大動脈手術において、mildもしくはmoderate hypothermiaの血液検体にて、FibCareと中央検査室のフィブリノゲン濃度に関する相関性をみると、非常に良好な相関関係を持つ¹⁾ことが分かります(図）。

FibCareは、外来・病棟・各診療科の手術時のみならず、大量出血時、さらにはフルヘパリン下の人工心肺中においても利用可能であり、Patient Blood Managementを実行する上でも、有用な機器といえます。

参考文献

1) Yamada A, Tamura T, et al. FibCare® shows correlation with fibrinogen levels by the Clauss method during cardiopulmonary bypass.
Nagoya J Med Sci. 2023;85: 310-318. PMID: 37346828

図 FibCareと中央検査室のフィブリノゲン濃度の相関（参考文献1 より改変）

(a) total, (b) mild hypothermia（28-34℃）,and (c) moderate or severe hypothermia（<28℃）